表观重塑增强线粒体呼吸，Elesclomol诱导铜死亡逆转葡萄膜黑色素瘤顺铂耐药

原文：Elesclomol-mediated cuproptosis overcomes cisplatin resistance by restricting epigenetically activated mitochondrial respiration: Novel therapeutic insights into cisplatin-elesclomol combination therapy.
期刊：Acta pharmaceutica Sinica. B（影响因子 14.6） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的眼内恶性肿瘤。尽管原发灶可通过局部治疗控制，约一半患者仍会发生转移，且多转移至肝脏，预后极差。传统化疗如顺铂（DDP）和达卡巴嗪响应率低，患者中位总生存期常不足一年。因此，解析UM化疗耐药机制并寻找克服策略，是临床上的重大挑战。

研究背景：耐药背后的代谢谜题

既往研究发现，UM的顺铂耐药与肿瘤干细胞重塑、细胞外基质沉积以及组蛋白去甲基化酶JMJD2C介导的MDM2/P53通路异常有关。同时，越来越多证据表明，治疗抵抗常伴随代谢重编程——例如糖酵解产物乳酸可增强DNA修复并导致耐药，而线粒体呼吸和活性氧则维持某些肿瘤干细胞存活。但在UM中，顺铂耐药究竟如何改变细胞代谢，此前并不清楚。

核心发现：耐药细胞“改烧”线粒体，反而对铜死亡敏感

本研究首先建立了顺铂耐药的UM细胞系（图1），并通过体外IC50实验和原位异种移植模型验证其耐药表型。随后，团队采用转录组学、代谢组学以及组蛋白乙酰化谱（H3K9Ac/H3K27Ac CUT&Tag）进行多组学分析，发现一个关键现象：与亲本细胞相比，顺铂耐药细胞的组蛋白乙酰化发生改变，导致线粒体呼吸上调、糖酵解下调（图2）。

这种代谢重编程带来了一个“致命弱点”：耐药细胞对 elesclomol 诱导的铜死亡（cuproptosis）更加敏感。机制上，elesclomol 处理会降低铁硫簇（Fe-S cluster）蛋白水平，并引起 DLAT 蛋白聚集，从而触发线粒体相关的铜依赖性细胞死亡。进一步实验显示，敲除 FDX1 基因后，耐药细胞对 elesclomol 的敏感性下降，铜死亡也被削弱，证实了该过程确由铜死亡通路介导。

方法亮点：多组学+多模型验证

研究不仅用了细胞系的转录组和代谢组，还结合 CUT&Tag 绘制增强子/启动子区域的组蛋白乙酰化图谱，并用 Seahorse 分析仪检测耗氧率（OCR）与糖酵解速率（ECAR），从表观到功能层面锁定“线粒体呼吸依赖”。在动物层面，作者使用了斑马鱼荷瘤模型、小鼠原位异种移植以及患者来源异种移植（PDX）模型，系统评估 elesclomol 的疗效，数据已存入 GEO（GSE271497、GSE271539）和国家组学数据库（OEZ017533）。

应用意义：老药新用，联合治疗现曙光

该研究说明，顺铂耐药并非“无懈可击”——表观遗传驱动的线粒体呼吸增强，反而让肿瘤细胞暴露于铜死亡的风险之中。利用这一代谢脆弱性，elesclomol 可在多种临床前模型中克服 UM 的顺铂耐药。这为开发“顺铂 + elesclomol”的联合治疗方案提供了新思路，也有望推广至其他出现类似代谢重编程的耐药肿瘤。

简言之：耐药细胞因表观重塑而更依赖线粒体，elesclomol 借铜死亡“精准拆家”，为葡萄膜黑色素瘤化疗耐药提供了潜在破局点。

关键图表

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