多组学揭示补体失调参与局灶节段性肾小球硬化

原文：Multi-omics analyses demonstrate complement dysregulation is involved in focal segmental glomerulosclerosis.
期刊：Frontiers in immunology（影响因子 5.9） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是导致肾病综合征和终末期肾病的重要肾小球损伤模式。传统观点将其归为“非免疫复合物介导”的肾小球病，认为主要驱动因素是足细胞损伤、遗传易感性与血流动力学应激。然而，越来越多临床证据显示，不少 FSGS 患者肾活检组织中存在 IgM 和补体 C3 的局灶沉积，且沉积强度与疾病活动度、肾功能下降速度相关，提示补体激活可能并非“旁观者”，而是参与发病的关键环节。

尽管已有动物实验和临床观察支持补体参与 FSGS，但人类 FSGS 肾组织中补体系统的整体“激活图谱”仍缺乏系统描绘：究竟哪条补体通路为主？各成分、调节因子和受体表达如何？原位补体沉积是否影响治疗反应与预后？为回答这些问题，研究团队在 Frontiers in Immunology 发表论文，通过整合多组学与组织学验证，系统刻画了 FSGS 中的补体失调特征。

核心发现：经典与旁路补体通路同时失调

研究对 11 例 FSGS 患者和 12 例对照的肾皮质组织进行蛋白质组学（LC-MS/MS）分析，并整合公共数据库中 100 例 FSGS 与 30 例正常样本的转录组数据。多组学结果一致显示，“补体与凝血级联”是 FSGS 中最显著富集的通路之一（图1）。

转录组层面，FSGS 肾组织中 C1QB、C1R、C1S、C2、C3 和 CFB 等 mRNA 表达上调；而蛋白质组层面则呈现更复杂的图景：C4BPA、C5、C8B、C8G、CFHR5 上调，同时 C1R、C1S、C2、CFB、CFH 下调。这种转录与蛋白水平的不完全一致，提示 FSGS 中存在转录后调控或局部蛋白消耗/沉积的动态过程。

在细胞实验中，敲低小鼠足细胞 Tmem30a 后，补体通路同样富集，但核心成分 C3、C1r、C1s 和 CFB 表达下调，进一步将足细胞损伤与补体调控联系起来。

研究团队用多重免疫荧光共聚焦显微镜对 32 例 FSGS 患者肾活检组织进行原位检测（图2）。结果显示，肾小球 C3c 沉积最常见（43.75%），而 C1q（15.63%）、CFB（12.5%）和 CFH（12.5%）阳性率较低，MBL 沉积罕见。这说明 FSGS 中主要是经典通路和旁路补体通路被激活，而凝集素通路较少参与。

方法亮点：多组学加空间验证

该研究的创新在于“无偏好多组学 + 原位空间验证 + 临床关联”的三层设计。蛋白质组与转录组从全局描绘补体景观，免疫荧光在组织原位确认关键成分沉积位置，再与患者长期随访资料（完全缓解、部分缓解、无缓解及复发）进行统计关联。样本来自四川省人民医院 2019—2024 年经两名病理医师按 Columbia 分类确诊的原发性 FSGS 患者，并排除继发性、家族性和遗传性 FSGS，保证了表型纯净。

应用意义：补体成分或成病理标志物与治疗靶点

临床关联分析给出重要结论：肾小球中出现 C3c、C1q、CFB 或 CFH 沉积的患者，达到完全缓解的概率显著降低。这意味着这些补体成分不仅是疾病活动的组织学标志，也可能预测治疗抵抗和不良预后。

该研究系统证明 FSGS 中经典与旁路补体通路并存失调，特定补体成分在肾组织中的沉积与疾病活动、耐药和预后密切相关。这为理解 FSGS 的免疫发病机制提供了新证据，也支持未来探索补体靶向治疗在 FSGS 中的潜在价值。

关键图表

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