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谷氨酰胺代谢：从生理稳态到癌症治疗的新靶点

Genelibs文献解读 2026-10-01 01:34 133 次阅读

原文：Glutamine Metabolism in Health and Diseases.
期刊：MedComm（影响因子 14.1） | PubMed | PMC 全文（含 PDF）

谷氨酰胺（glutamine）是血液和组织中含量最丰富的非必需氨基酸，其浓度可达其他氨基酸的 10 到 100 倍。传统营养学将其归为“非必需氨基酸”，因为人体多数组织能够自行合成；但在创伤、大手术、脓毒症、恶性肿瘤等病理或生理应激状态下，内源性合成往往供不应求，谷氨酰胺便转变为“条件必需氨基酸”。近期发表在 MedComm（影响因子 14.1）上的综述《Glutamine Metabolism in Health and Diseases》系统梳理了谷氨酰胺在合成、转运、分解及疾病中的多重角色，为理解代谢重编程和开发靶向疗法提供了全景视角。

研究背景：不只是“燃料”，更是代谢枢纽

在生理条件下，谷氨酰胺远不止是一种蛋白质组成单元。它参与细胞增殖、免疫调节、酸碱平衡和全身代谢平衡：作为氮源，它支撑核苷酸、蛋白质和非必需氨基酸的合成；作为碳源，它经谷氨酰胺酶（GLS/GLS2）转化为谷氨酸，再生成 α-酮戊二酸（α-KG）进入三羧酸循环（TCA）供能；同时，它还是合成谷胱甘肽（GSH）的前体，帮助维持氧化还原稳态。

更重要的是，谷氨酰胺是机体“系统性的氮载体”。骨骼肌是新生谷氨酰胺合成的主场所，合成后释放入血，被小肠、肝脏、免疫细胞等摄取；在肾脏近曲小管，每分子谷氨酰胺分解可产生两个 NH₄⁺ 和两个 HCO₃⁻，前者排酸、后者回补碱储备，直接维系酸碱平衡。在肠道，它维护黏膜屏障；在免疫系统，它驱动淋巴细胞增殖、巨噬细胞吞噬和中性粒细胞功能。

核心发现：从分子通路到疾病机制

论文首先详述了谷氨酰胺的基础代谢路线。细胞通过质膜转运体 SLC1A5（亦称 ASCT2）、SLC38A1、SLC38A2 摄取谷氨酰胺；进入线粒体则需 SLC1A5 的短变体（SLC1A5_var）介导。在线粒体内，谷氨酰胺被 GLS 或 GLS2 水解为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD1/GDH1）或转氨酶（GPT2、GOT2）转化为 α-KG。α-KG 既可进入 TCA 循环氧化磷酸化产生 ATP，也可在缺氧条件下经还原羧化生成柠檬酸，支持脂质合成。

**FIGURE 1** FIGURE 1: 谷氨酰胺的主要代谢和生物合成途径。谷氨酰胺通过质膜谷氨酰胺转运蛋白（如 SLC1A5、SLC38A1 和 SLC38A2）转运进入细胞，并通过 SLC7A11 转运出细胞。谷氨酰胺可转化为谷氨酸，然后在胞质中通过谷氨酸-半胱氨酸连接酶与甘氨酸共同参与谷胱甘肽的合成。谷氨酰胺必须通过 SLC1A5 变体转运进入线粒体。一旦进入线粒体，它通过谷氨酰胺酶（GLS 或 GLS2）的作用转化为谷氨酸。随后，谷氨酸通过两组酶之一转化为 α-酮戊二酸（αKG）：谷氨酸脱氢酶（GLUD1 或 GLUD2，统称为 GLUD）或转氨酶。α-酮戊二酸进入三羧酸（TCA）循环，为细胞功能产生能量。离开 TCA 循环的苹果酸可转化为丙酮酸和 NADPH，从而提供必需的还原当量。此外，柠檬酸可转化为乙酰辅酶 A 以参与脂质代谢。而且，草酰乙酸（OAA）可转化为天冬氨酸，从而有助于多种氨基酸的合成。谷氨酸还可能通过精氨基琥珀酸合成酶（ASS1）和一氧化氮合酶（NOS）的作用参与精氨酸酶和一氧化氮的代谢。

转运体 SLC1A5 本身具有精密的调控机制。其结构为同源三聚体，采用“电梯式”转运模式；第 467 位半胱氨酸（C467）的巯基状态可在氧化（二硫键）与还原（巯基）之间切换，从而像开关一样控制转运活性“OFF/ON”。该转运体还偶联 mTOR 信号，对细胞内谷氨酰胺和天冬酰胺水平敏感，在肝癌等模型中沉默 ASCT2 会抑制生长并诱导凋亡，因此成为肿瘤治疗的重要候选靶点。

在应激响应方面，细胞面临氧化、营养缺乏、热、机械、DNA 损伤和渗透压等压力时，谷氨酰胺代谢被重编程以提供保护。例如，在营养不良或氧化应激下，某些细胞对谷氨酰胺的消耗量可等同甚至超过葡萄糖；它还为热休克蛋白（HSPs）表达所必需。

**FIGURE 2** FIGURE 2: 谷氨酰胺与氧化应激。该卡通图描绘了氧化应激对不同器官的影响。活性氧（ROS）可通过多种途径产生，如辐射、吸烟、感染、压力和焦虑、药物和酒精使用、饮食习惯等。当 ROS 水平过高时，会导致氧化应激。谷氨酰胺的代谢物谷胱甘肽（GSH）可直接抑制 ROS 水平并中和自由基。谷氨酸代谢在细胞内 ROS 稳态中发挥重要作用。在临床饮食中补充谷氨酰胺可维持高 GSH 水平。靶向谷氨酰胺代谢会破坏氧化平衡。

**FIGURE 3** FIGURE 3: 各种应激条件下细胞谷氨酰胺代谢的状态。机体可通过两种方式获取谷氨酰胺：内部合成或直接从饮食来源获取。在不同应激条件下，机体会作出不同反应。在氧化应激下，谷氨酰胺作为谷胱甘肽的前体，在其合成中发挥关键作用。该过程对于保护细胞免受活性氧（ROS）诱导的损伤至关重要。炎热环境或剧烈运动可导致人体产生热应激。为应对热应激，谷氨酰胺上调热休克蛋白（HSPs）水平，从而保护细胞并抑制凋亡。营养应激可由营养摄入不足或肿瘤存在引起。在此类情况下，谷氨酰胺分解代谢增加为肿瘤细胞增殖提供能量，促进肿瘤生长并抑制由活性氧（ROS）诱导的细胞死亡。组织转谷氨酰胺酶参与人黄韧带细胞在机械负荷下的成骨分化。此外，来自肿瘤微环境的机械信号影响细胞力学并改变谷氨酰胺代谢，最终增强癌细胞的侵袭性。在高渗条件下，培养的人成纤维细胞中 L-谷氨酰胺水平升高。相反，在低渗透压环境中，L-谷氨酰胺的释放也增加。类似地，暴露于二氧化硅后，观察到人肺泡 II 型上皮细胞中谷氨酰胺水平升高。面对不同刺激，如病毒、细菌和真菌感染，可诱导免疫细胞发生代谢重编程。谷氨酰胺代谢在多种癌症中发挥关键作用，如胰腺导管腺癌、肾癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌。

在疾病层面，肿瘤细胞表现出对谷氨酰胺的“成瘾性”。快速增殖使癌细胞高度依赖谷氨酰胺维持能量、氧化还原平衡和大分子合成。GLS1 在多种癌症中过表达，而 GLS2 则受 p53 调控、可能发挥抑癌作用。谷氨酸脱氢酶 GDH 在胶质母细胞瘤应对葡萄糖代谢障碍时尤为关键；其活性升高还与结直肠癌预后和转移相关。GLUD1 功能获得性突变会导致高胰岛素血症-高氨血症综合征。

**FIGURE 4** FIGURE 4: 癌细胞中的谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺代谢在多种癌症中发挥关键作用。抑制谷氨酰胺代谢可通过促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖来阻碍肿瘤发展。例如，谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 已被证明可破坏急性髓系白血病中的谷氨酰胺代谢，导致 GSH 水平降低、线粒体 ROS 增加和凋亡升高。敲低天冬氨酸转运蛋白 UCP2 可降低 PDAC 细胞中谷氨酰胺衍生的 NADPH 水平并增加 ROS，最终抑制其生长。在肾癌中，CB-839 导致 ccRCC 中 GSH/GSSG 比值降低以及氧化应激和凋亡增加。此外，敲低 GLS 以抑制谷氨酰胺代谢可破坏氧化稳态并增加 NSCLC 的放射敏感性。而且，GLS1 表达可作为肝细胞癌病理诊断和预后的敏感且特异性生物标志物。

神经系统同样深受谷氨酰胺代谢影响。神经元与星形胶质细胞之间的“谷氨酸-谷氨酰胺循环”保障兴奋性神经递质的回收与再利用：突触释放的谷氨酸被星形胶质细胞摄取后，经谷氨酰胺合成酶转为谷氨酰胺，再运回神经元。该循环紊乱与阿尔茨海默病（AD）和癫痫等相关——AD 患者及模型中星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶活性下降、TCA 循环减弱，导致谷氨酸堆积和兴奋性毒性。

方法亮点：全景式综述与多组学视角

作为一篇综述，本文并未报告单一实验数据，而是整合了从分子结构、转运机制、酶学调控到器官间代谢环路的大量研究。其亮点在于：一方面系统绘制了谷氨酰胺在胞质、线粒体及细胞器间的流向图（图1），厘清 SLC1A5、GLS、GLUD、SLC25A11、SLC7A11 等节点的功能；另一方面将基础代谢与临床前/临床证据衔接，涵盖代谢抑制剂、联合疗法，以及代谢影像和单细胞分析等新兴技术。这种“从原子到整体”的框架，使读者能同时把握分子细节和系统生理。

应用意义：靶向谷氨酰胺代谢的治疗前景

由于肿瘤、神经退行性疾病和代谢紊乱中都存在谷氨酰胺代谢重编程，该通路成为极具潜力的治疗靶标。针对转运体（如 SLC1A5/ASCT2）和代谢酶（如 GLS、GDH）的抑制剂正在被评估；联合策略——例如将谷氨酰胺阻断与免疫治疗、放化疗或抗氧化干预配合——有望克服肿瘤耐药。此外，代谢成像与单细胞分析技术让研究者能在体、动态地观测谷氨酰胺流，为精准分型和疗效监测提供工具。

总体而言，这篇综述表明：谷氨酰胺既是维持生命活动的“代谢货币”，也是疾病状态下可被干预的“阿喀琉斯之踵”。从条件必需营养到抗癌靶点，对它的深入理解正推动下一代代谢疗法走向临床。

本文图片转载自 PMC 开放获取全文，仅供学习参考，请以原文为准。

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