欧洲不可切除晚期肝癌系统治疗新格局解读

原文：Systemic treatment paradigms for unresectable and advanced hepatocellular carcinoma in Europe.
期刊：The Lancet regional health. Europe（影响因子 15.7） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。对于不可切除或已处于晚期的 HCC 患者，系统性药物治疗在很长一段时间里选择极为有限。2007 年之前，这类患者几乎没有有效的全身治疗手段；直到 SHARP 研究与 Asia-Pacific 试验结果公布，索拉非尼（sorafenib）才成为此后十余年间全球唯一的标准一线系统治疗药物。

然而，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代的整体获益仍然有限。在 TKI 单药或序贯治疗下，患者接受一线系统治疗后的预期生存期很少超过 12–13 个月。随着肝功能逐渐恶化、临床失代偿出现，以及长期使用 TKI 带来的耐受性问题，医学界迫切需要作用机制全新的治疗方式进入临床。

近年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）为基础的联合方案彻底改变了不可切除/晚期 HCC 的治疗格局。PD-1/PD-L1 通路抑制剂与 VEGF 抗体、CTLA-4 抑制剂或 VEGFR-TKI 的联合，将患者中位总生存期（OS）从不治疗状态下的约 6 个月，提升到当代 III 期临床试验中的 16–23 个月，同时缓解率和生活质量也得到改善。

在这一背景下，发表于《The Lancet Regional Health – Europe》（影响因子 15.7）的 Series 论文《Systemic treatment paradigms for unresectable and advanced hepatocellular carcinoma in Europe》，从欧洲视角系统梳理了晚期 HCC 的当代系统治疗策略、治疗选择与序贯、预测性生物标志物、局部区域治疗角色，以及欧洲各国在药物可及性上的差异。

研究背景：从“无药可用”到“多种方案并存”

在 2007 年以前，HCC 的系统治疗几乎处于空白状态。SHARP 和 Asia-Pacific 两项试验确立了索拉非尼的地位，使其成为十余年间不可挑战的一线标准。随后，仑伐替尼（lenvatinib）在 REFLECT 研究中显示对索拉非尼非劣效，成为另一个一线 TKI 选择。在二线治疗中，瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）以及针对 AFP ≥ 400 ng/mL 患者的雷莫西尤单抗（ramucirumab）也陆续建立证据。

但 TKI 时代仍存在明显瓶颈：一方面，患者总生存获益有限；另一方面，肝功能储备下降和长期毒性限制了持续治疗。ICI 单药在 III 期研究中并未优于索拉非尼，真正带来突破的是联合策略——通过同时阻断 PD-1 通路与 VEGF 或 CTLA-4，重塑肿瘤免疫微环境并抑制血管生成。

目前，四项关键 III 期临床试验证实了 ICI 联合方案相对于传统 TKI 的优效性：IMbrave150（阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗，A+B）、HIMALAYA（度伐利尤单抗 + tremelimumab，D+T/STRIDE）、CheckMate-9DW（伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗，I+N）以及 CARES-310（卡瑞利珠单抗 + 瑞沃赛替尼）。这些方案已成为适合患者的一线优选。

核心发现：四大方案改写一线标准，但选择仍靠“经验”

论文详细比较了四项里程碑试验的数据。IMbrave150 将 A+B 与索拉非尼对比，中位 OS 达到 19.2 个月 vs 13.4 个月（HR 0.66），客观缓解率（ORR）为 30% vs 11%，并成为首个用于不可切除/晚期 HCC 且 Child-Pugh A 肝功能患者的免疫联合方案。但贝伐珠单抗相关出血风险要求基线内镜评估，约 26% 患者基线存在静脉曲张。

HIMALAYA 研究显示 STRIDE 方案中位 OS 为 16.4 个月 vs 索拉非尼 13.8 个月（HR 0.78），5 年 OS 率达 19.6%，而索拉非尼组为 9.4%，提示部分患者可获得长期生存。不过该试验排除了门静脉主干癌栓患者，且 PFS 未显著改善。

CheckMate-9DW 中，I+N 对比研究者选择 TKI（85% 为仑伐替尼），中位 OS 为 23.7 个月 vs 20.6 个月（HR 0.79），ORR 为 36% vs 13%；48 个月 OS 率为 31% vs 18%。但试验中观察到早期肝相关死亡事件，前 6 个月生存曲线出现交叉，提示需密切监测毒性与肝功能失代偿。

CARES-310 是唯一显示 PD-1 抗体联合 VEGFR-2 TKI 优于索拉非尼的研究，中位 OS 为 23.8 个月 vs 15.2 个月（HR 0.64），但人群以亚洲乙型肝炎相关 HCC 为主，向西方人群外推需谨慎。

尽管 III 期结果在真实世界实践中大体重现，论文强调：由于缺乏验证过的预测性生物标志物，也没有头对头比较，一线方案选择至今仍主要依据临床特征、禁忌证和预期毒性——例如出血风险或免疫相关毒性——以及患者偏好。这本质上仍是一种经验性决策。

欧洲现实：同一种药，不同国家“等得起的时间”不一样

欧洲的系统治疗实施处于高度异质的监管、报销与可及环境之中。欧洲药品管理局（EMA）通过集中审批程序给出欧盟范围上市许可，但各成员国国家主管机构（NCA）仍保留最终市场准入权力；英国自 2021 年起由 MHRA 独立监管，瑞士则由 Swissmedic 负责。

更关键的是，新药进入各国常规报销目录前，通常还需经过以价值为基础的卫生技术评估（HTA）。德国 IQWiG、法国 HAS、英国 NICE、瑞士 FOPH 等机构会评估临床疗效、安全性、成本效果、社会与伦理影响。虽然方法学有共通之处，但各国对“性价比”的阈值、对照标准、评估时间线不同，导致药物获批与报销之间存在滞后。

论文通过两张图直观呈现了这种差异。图 1 展示了欧洲各国对不可切除/晚期 HCC 系统治疗药物报销时间线的地理分布，说明不同国家患者获得同一种有效药物的时间并不一致。

图 2 则展示了欧洲各国参与导致这些系统药物上市的关键 III 期临床试验数量的地理分布，反映出临床研究参与机会在欧洲内部也不均衡。

此外，对于肝脏局限性的部分不可切除 HCC，局部区域治疗（locoregional therapy）在临床实践中仍扮演重要角色，尽管其与新型免疫联合方案之间尚缺乏扎实随机证据。这种实践差异既反映本地流行病学，也受报销条件影响。

方法亮点：跨数据库、跨国验证的证据整合

该 Series 论文并非单一临床试验，而是基于系统检索与多源数据整合的综述性分析。作者检索了 PubMed（MEDLINE）、会议论文集、EMA 与 FDA 官网，聚焦欧盟国家及英国，时间跨度为 2006 年至 2026 年，检索词包括“hepatocellular carcinoma”“systemic therapy”“locoregional therapy”“biomarkers”“reimbursement”等。

对于未公开的地方报销信息，作者通过电子邮件向持有各药物上市许可的制药公司索取；所有提取信息再由在相关国家执业的医生作者进行核实。这种“文献 + 监管数据 + 企业数据 + 本地临床医生验证”的多层校验方式，提高了欧洲报销与可及性描述的可靠性。

应用意义：从“有药可用”走向“用得公平、排得明白”

论文指出，当前不可切除/晚期 HCC 的治疗已从索拉非尼单药时代进入免疫联合时代，但仍有若干关键问题未解：

• 一线选择缺乏 biomarkers：没有可靠疗效预测标志物，方案选择依赖毒性风险与患者意愿。
• 一线免疫治疗后序贯不明：对持续缓解、寡进展或进展后患者，缺乏 I 级证据指导后续治疗。
• 局部治疗与系统治疗如何配合：在肝脏局限疾病中常见，但随机证据不足。
• 欧洲内部可及性不均：报销路径、HTA 阈值和早期准入项目差异造成跨国护理差距。

作者认为，未来必须通过前瞻性研究来指导治疗选择与序贯策略，同时推动更有效、更及时且更公平的药物可及。只有在证据生成与卫生政策两端同时发力，才能真正优化全欧洲 HCC 患者的照护结局。

对临床与科研读者而言，这篇论文的价值在于：它不仅总结了四大 III 期试验的生存与安全性数据，还把“药物有效”和“患者能否用上、何时用上、之后怎么排”连接在一起，提醒我们——晚期肝癌治疗的下一段进步，不只来自新药，也来自更聪明的用药策略和更公平的医疗体系。

本文图片转载自 PMC 开放获取全文，仅供学习参考，请以原文为准。