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结直肠癌全景综述：从流行病学到精准诊疗的系统解读

Genelibs文献解读 2026-10-05 01:38 146 次阅读

原文：Colorectal Cancer: Epidemiology, Risk Factors, Signaling Pathways, Clinical Features, Screening, Diagnosis, and Management.
期刊：MedComm（影响因子 14.1） | PubMed | PMC 全文（含 PDF）

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）依然是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据 GLOBOCAN 2024 的估计，2024 年全球新发结直肠癌病例约为 2,041,007 例，相关死亡约为 917,895 例，分别占所有新发癌症的约 9.9% 和癌症死亡的约 9.4%，位列全球最常见恶性肿瘤之一，并居癌症致死原因第二位。近期发表于 MedComm（影响因子 14.1）的一篇大型综述文章《Colorectal Cancer: Epidemiology, Risk Factors, Signaling Pathways, Clinical Features, Screening, Diagnosis, and Management》，系统梳理了结直肠癌在流行病学、危险因素、信号通路、临床表现、筛查、诊断与管理全链条上的最新进展。

这篇综述并没有把结直肠癌简单看作“腺瘤—癌序列”的线性过程，而是将其重新定义为一种“系统层面疾病”（systems-level disease）：基因组不稳定、表观遗传失调、代谢重编程、肿瘤微环境演化以及肠道菌群相互作用，共同汇聚到 Wnt/β-catenin、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、TGF-β 及免疫调节网络等相互连接的通路上。文章同时区分了“已确立的标准治疗”“改变临床实践的新进展”以及“仍处于研究阶段的策略”，为科研人员和临床医生提供了一幅从人群风险到肿瘤生态、再到精准防控的整合地图。

研究背景：为什么现在需要重新理解结直肠癌

传统上，结直肠癌被视为多步骤致癌的模型疾病。经典的“腺瘤—癌序列”认为，结直肠肿瘤发生是随着时间推移，由累积的分子改变逐步推进的过程。这一框架至今仍是基础，但当代研究发现，它已不足以解释现代临床中观察到的生物学多样性、临床异质性和治疗耐药。

高通量测序、单细分析、空间组学和微生物组研究，把结直肠癌重塑为一种异质性、适应性和多尺度的疾病。与此同时，全球疾病负担呈现出一种“悖论”：在许多高收入国家，由于筛查项目普及和风险控制，年龄标准化发病率和死亡率已趋于稳定或下降；但由于人口增长和老龄化，绝对病例数仍在上升。更令人关注的是，早发性结直肠癌（early-onset CRC, EOCRC，通常指 50 岁以前确诊）的发病率在多个地区持续上升。

一项大型多国登记分析显示，在 50 个国家和地区中的 27 个，25–49 岁成年人的结直肠癌发病率正在上升，而同一地区老年人群的发病率却稳定或下降。这种背离提示“出生队列效应”以及生命早期、累积性暴露可能参与早发性结直肠癌风险，但单个暴露因素的因果作用和相对贡献仍不完全明确。

地理与社会经济差异同样显著。北美、西欧、澳大利亚和新西兰等高收入地区 historically 发病率最高，与“西方化”生活方式——红肉和加工肉类高摄入、久坐、肥胖增加——密切相关。而许多中低收入国家原本发病率较低，却随着城市化和生活方式转变快速上升。人类发展指数（HDI）较高的国家通常预后更好，反映出筛查、早诊和治疗可及性的差异；资源有限地区则因医疗基础设施不足、筛查覆盖率低，导致诊断延迟和死亡率升高。

**FIGURE 1** FIGURE 1: 结直肠癌作为跨越预防至照护连续体的系统性疾病。本概览将结直肠癌（CRC）阐释为一种多尺度、适应性的疾病，其由人群水平风险暴露、分子信号网络、肿瘤生态系统动态以及临床整合管理之间的相互作用所塑造。流行病学与风险格局包括全球疾病负担、早发性结直肠癌的上升、地理与社会经济差异以及可改变的生活方式暴露。这些决定因素汇聚于相互关联的分子机制，包括基因组与表观遗传不稳定性、Wnt/β‐catenin、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、TGF‐β及免疫相关信号通路的失调。在肿瘤层面，CRC 在结构化生态系统中演化，其特征为克隆多样化、免疫背景、基质重塑及微生物群相关相互作用，共同影响异质性、进展和治疗耐药。临床上，该系统框架将筛查、诊断、分子检测、液体活检及生物标志物指导的治疗连接于从预防和早期检测到适应性精准照护的连续体之中。AI，人工智能；AKT，蛋白激酶B；CAFs，癌症相关成纤维细胞；CIMP，CpG岛甲基化子表型；CIN，染色体不稳定性；CRC，结直肠癌；ctDNA，循环肿瘤DNA；ECM，细胞外基质；EOCRC，早发性结直肠癌；FIT，粪便免疫化学检测；JAK，Janus激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MRD，分子残留病灶；MSI，微卫星不稳定性；mTOR，雷帕霉素机制靶点；PI3K，磷脂酰肌醇3‐激酶；STAT，信号转导与转录激活因子；TGF‐β，转化生长因子β；Wnt，Wingless/Int‐1。

核心发现：流行病学、风险因素与分子机制的交汇

综述首先勾勒了结直肠癌的流行病学全景。2024 年全球新发约 204 万例、死亡约 91.8 万例；男性发病率和死亡率通常高于女性，可能涉及行为因素、激素影响以及肿瘤位置和分子特征的性别差异。年龄仍是最强的不可改变风险因素，50 岁后发病率急剧上升；但早发性结直肠癌挑战了这一范式，说明仅用“实际年龄”不足以捕捉风险，还必须考虑生物学衰老和暴露史。

在风险因素方面，文章把遗传、环境、代谢和微生物领域串联起来。不可改变因素包括年龄、男性、家族史以及 Lynch 综合征、家族性腺瘤性息肉病（FAP）等遗传综合征；但大多数结直肠癌仍是散发的，强调基因—环境交互作用。可改变因素中，饮食模式极为重要：红肉和加工肉类摄入增加风险，而全谷物、高纤维和植物性食物通常关联较低风险；超加工食品也被提出为额外风险因素，可能通过代谢紊乱、慢性炎症和微生物生态改变起作用。

机制上，饮食通过 N-亚硝基化合物等致癌物生成、肠道菌群组成与功能调节、上皮更新和炎症信号调控，汇聚到关键致癌通路。酒精以剂量依赖方式增加风险，其代谢产物乙醛可造成 DNA 损伤、削弱修复并促进基因组不稳定；烟草通过致癌物诱导突变和腺瘤形成，并与某些分子及表观遗传特征相关；缺乏运动关联风险升高，而较高体力活动关联风险降低，机制涉及胰岛素敏感性、体脂、全身性炎症和免疫代谢稳态。

肥胖是重要且日益普遍的可改变风险因素。一般肥胖和内脏脂肪等不良体成分表型，通过慢性促炎状态、细胞因子和脂肪因子升高、胰岛素抵抗，以及高胰岛素血症和 IGF 信号激活，促进细胞增殖、抑制凋亡，并把代谢功能障碍连接到 PI3K–AKT 轴等致癌通路。代谢综合征和 2 型糖尿病也被纳入风险网络。

文章用“图2”进一步说明：多种不可改变和可改变风险因素，包括宿主、微生物、炎症和分子扰动，如何汇聚到结直肠肿瘤起始的共同通路上。

**FIGURE 2** FIGURE 2: 从风险暴露到结直肠肿瘤起始：连接宿主、微生物、炎症与分子扰动的汇聚通路。多种不可改变与可改变的风险因素，包括衰老、遗传易感性、饮食、肥胖、酒精、吸烟、缺乏运动、慢性炎症、抗生素暴露及微生物群破坏，汇聚于一组有限的宿主扰动，如慢性炎症、代谢功能障碍、氧化应激、上皮屏障损伤、DNA损伤及微生物失调。这些改变由炎性细胞因子、代谢信号、微生物产物以及基因组或表观遗传改变所介导，共同激活相互关联的致癌通路，包括Wnt/β‐catenin、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、TGF‐β及JAK/STAT相关信号传导。其累积效应促进上皮失调、前驱病变发展及结直肠肿瘤起始。AKT，蛋白激酶B；CIMP，CpG岛甲基化子表型；CIN，染色体不稳定性；CRC，结直肠癌；EOCRC，早发性结直肠癌；IBD，炎症性肠病；IGF，胰岛素样生长因子；IL‐6，白细胞介素‐6；JAK，Janus激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MSI，微卫星不稳定性；mTOR，雷帕霉素机制靶点；NF‐κB，核因子κB；PI3K，磷脂酰肌醇3‐激酶；SCFAs，短链脂肪酸；STAT，信号转导与转录激活因子；STAT3，信号转导与转录激活因子3；TAZ，带PDZ结合基序的转录共激活因子；TGF‐β，转化生长因子β；TNF‐α，肿瘤坏死因子α；Wnt，Wingless/Int‐1；YAP，yes相关蛋白。

在分子层面，综述强调结直肠癌不是单一通路疾病，而是多网络交织：Wnt/β-catenin、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、TGF-β 和免疫调节网络彼此连接。基因组不稳定、表观遗传失调（如 CIMP 表型）、染色体不稳定（CIN）、微卫星不稳定（MSI）等分子特征，与肿瘤生态系统中的克隆多样化、免疫背景、基质重塑和菌群相互作用共同决定异质性、进展和治疗耐药。

“图3”把结直肠癌总结为一个动态生态和演化系统：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、细胞外基质（ECM）、免疫背景、JAK/STAT 等信号，以及微生物相关互作，构成适应性演化和转化治疗机会的基础。

**FIGURE 3** FIGURE 3: 结直肠癌中的肿瘤生态系统、适应性演化及转化治疗机会。本图总结结直肠癌（CRC）作为一个动态生态与演化系统。(A) 肿瘤生态系统。CRC 发生于由肿瘤细胞、免疫细胞群、基质成分、细胞外基质及微生物群相关信号构成的空间有序生态系统之中。跨越管腔表面、肿瘤核心、基质区室及浸润前沿的不同生态位塑造免疫炎症型、免疫排斥型及间充质样状态，从而影响肿瘤进展、免疫逃逸及治疗反应性。(B) 演化与耐药。在基因组不稳定性、通路串扰及治疗压力下，CRC 经历持续的克隆多样化与适应性选择。Wnt/β‐catenin、MAPK、PI3K/AKT/mTOR、TGF‐β、免疫抑制及微生物群衍生信号之间的相互作用促进耐药亚克隆、转移播散及治疗失败，凸显耐药是一种生态与演化过程而非单一分子事件。(C) 转化治疗。包括基因工程小鼠模型、炎症相关模型、患者来源异种移植、类器官、空间多组学及基于ctDNA的监测在内的转化平台有助于将生物学机制与临床可操作策略相连接。这些方法支持生物标志物指导的治疗选择、合理联合治疗、微生物群导向干预、分子残留病灶的适应性监测，以及精准肿瘤学中新兴免疫治疗与靶向策略的开发。AKT，蛋白激酶B；AOM/DSS，氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠；BRAF，B‐Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶；CAFs，癌症相关成纤维细胞；CAR‐NK，嵌合抗原受体自然杀伤细胞；CAR‐T，嵌合抗原受体T细胞；CIMP，CpG岛甲基化子表型；CIN，染色体不稳定性；CMS，共识分子亚型；CRC，结直肠癌；ctDNA，循环肿瘤DNA；dMMR，错配修复缺陷；ECM，细胞外基质；EGFR，表皮生长因子受体；GEMMs，基因工程小鼠模型；HER2，人表皮生长因子受体2；ICI，免疫检查点抑制剂；KRAS，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MRD，分子残留病灶；MSI，微卫星不稳定性；MSS，微卫星稳定；mTOR，雷帕霉素机制靶点；NK，自然杀伤；PDX，患者来源异种移植；PI3K，磷脂酰肌醇3‐激酶；TGF‐β，转化生长因子β；VEGF，血管内皮生长因子；Wnt，Wingless/Int‐1。

方法亮点：从筛查到分子分型的技术进展

这篇综述的方法论亮点，在于把人群层面的证据与转化医学技术放在同一框架下审视。筛查方面，基于粪便的检测（如 FIT）和结肠镜检查已在许多高收入国家降低老年人群发病率和死亡率；但覆盖率在不同区域差异巨大，即使在同一国家内部，社会经济和人口群体之间的参与差异也加剧了疾病负担不平等。

近年来，血液筛查进入美国监管实践：FDA 已批准一种基于 cfDNA 的血液检测，用于 45 岁及以上平均风险成年人的结直肠癌筛查。与此同时，循环肿瘤 DNA（ctDNA）在部分分期特异场景中显示出强预后价值和决策支持效用，可用于分子残留病灶（MRD）评估；但其更广泛的“指导治疗”效用仍处在前瞻性评估中。

人工智能辅助内镜（AI-assisted endoscopy）也被列为实践塑造性进展之一。结合类器官平台、空间多组学和免疫微环境研究，文章指出：通路活性、基质结构、免疫背景和宿主生态必须被一起解读，而不是作为孤立信息层。

在分子分型上，综述区分了 dMMR（错配修复缺陷）疾病对免疫治疗的策略、以及针对 KRAS G12C 突变、BRAF V600E 突变和 HER2 阳性转移性结直肠癌（mCRC）的靶向策略。生物标志物定义的分子检查（biomarker-defined molecular workup）成为连接诊断与治疗的核心环节。

“图4”整合了临床路径：从筛查、诊断、分子检查、液体活检，到分期和生物标志物指导的治疗，覆盖预防、早发现到适应性精准照护的连续过程。

**FIGURE 4** FIGURE 4: 结直肠癌筛查、诊断及分期与生物标志物指导管理的整合临床路径。本图总结CRC照护的临床连续体，从风险分层与筛查到诊断检查、分子表征、治疗选择及纵向监测。筛查包括基于粪便的检测、结肠镜、基于血液的检测及AI辅助内镜。诊断评估整合结肠镜、组织病理学、影像学及分子分析，包括RAS、BRAF、HER2、MSI/dMMR及ctDNA评估。临床管理由疾病分期与生物标志物状态共同指导，涵盖针对局部病变的内镜或手术治疗、针对直肠癌的多模式策略，以及针对转移性CRC的化疗、靶向治疗或免疫治疗。纵向监测整合影像学、结肠镜及血清标志物，而ctDNA可提供额外的复发风险信息并支持临床试验入组。仅基于分子复发而启动的治疗仍属研究性质。AI，人工智能；BRAF，B‐Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶；CEA，癌胚抗原；cfDNA，细胞游离DNA；CRC，结直肠癌；CT，计算机断层扫描；ctDNA，循环肿瘤DNA；dMMR，错配修复缺陷；EGFR，表皮生长因子受体；FIT，粪便免疫化学检测；HER2，人表皮生长因子受体2；IBD，炎症性肠病；KRAS，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物；MRD，分子残留病灶；MRI，磁共振成像；MSI，微卫星不稳定性；PET/CT，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描；RAS，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物家族；TNT，全程新辅助治疗；VEGF，血管内皮生长因子。

应用意义：走向公平可及的精准防控

对科研读者而言，这篇综述的价值在于提供了一个“从人群风险到肿瘤生态，再到精准预防与治疗”的系统框架。它明确区分了三类内容：已确立标准、在特定场景中改变实践的新发展、以及有前景但仍属研究性的策略。例如，dMMR 转移性结直肠癌的 PD-1 免疫治疗已改变实践；而 KRAS G12C、BRAF V600E、HER2 阳性等靶向路径则代表生物标志物驱动的精准方向。

然而，重大挑战仍然存在。微卫星稳定（MSS）型结直肠癌从免疫治疗中获益有限；高质量筛查和分子检测的可及性不平等；新生物标志物在多样化人群中的实施路径仍不确定。文章强调，下一阶段结直肠癌预防和管理，必须建立连接人群风险、肿瘤生态、循证生物标志物使用和公平精准照护的综合框架。

projections 显示，到 2040–2050 年，全球结直肠癌发病和死亡负担将继续上升，主要由人口增长、老龄化和可改变风险因素持续暴露驱动。若缺乏有效干预，中低收入国家医疗系统压力将尤为突出。因此，提高筛查覆盖率和参与度，是全球范围内降低结直肠癌负担最有效且可扩展的策略之一。

总体而言，这篇 MedComm 综述把结直肠癌放在“多尺度、适应性系统疾病”的位置上重新叙述：它既是人口老龄化与生活方式转型的产物，也是分子网络、微环境和微生物组共同塑造的生态结果。对于从事生物信息学、基因组学和临床医学的研究者来说，理解这一系统框架，是参与下一阶段结直肠癌精准防控研究的起点。

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