用血常规预测高危克隆造血：PRISM模型问世

原文：Derivation of a blood count-based machine learning model to prioritise sequencing for high-risk clonal haematopoiesis: a retrospective cohort study.
期刊：EClinicalMedicine（影响因子 12.8） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

研究背景：为什么要在测序前先“筛人”？

随着年龄增长，人体造血干细胞会不断积累体细胞突变。当这些突变发生在与血液肿瘤相关的驱动基因上，并且突变细胞在骨髓或外周血中形成可检测的克隆时，就出现了一种被称为克隆造血（clonal haematopoiesis）的状态。在没有任何恶性肿瘤证据的老年人中，这种克隆扩增并不少见：65岁以上人群里，最多可有约20%能检测到相关突变。

克隆造血本身不是癌症，但它被公认为髓系肿瘤——包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）——的前驱状态，同时也与心血管疾病等非恶性健康风险相关。临床上常用“意义未明的克隆造血”（CHIP）和“意义未明的克隆性血细胞减少”（CCUS）来描述其中具有前驱意义的两类。

问题在于：绝大多数携带克隆造血的人并不会进展为血癌。研究显示，克隆造血人群每年转化为髓系肿瘤的比例仅约0.5%–1.0%，10年累积风险在不同亚群中差异极大——低危者不足1%，而真正高危者可达约52%。现有的克隆造血风险评分（CHRS）虽然能结合突变基因、变异等位基因频率（VAF）、血细胞参数和年龄来分层，但在人群规模测序中，仅约1%的克隆造血者属于高危。

这意味着，如果对所有成年人都直接做高通量测序来寻找“高危克隆造血”，不仅成本高昂、全球基因组检测资源有限，还会造成大量低危人群的过度诊断。因此，研究者提出一个关键问题：能不能在用昂贵测序之前，先用便宜、常规可得的数据——比如全血细胞计数（CBC）——把最可能携带高危克隆造血的人先挑出来？

核心发现：PRISM模型用血常规给人群分三类

在这项发表于《EClinicalMedicine》（影响因子12.8）的回顾性队列研究中，研究团队开发并验证了一个名为PRISM（pre-sequencing risk model，测序前风险模型）的机器学习模型。PRISM的输入非常“接地气”：只使用血常规参数、年龄和性别，不需要任何测序结果。

研究者首先利用英国生物银行（UK Biobank, UKB）中461,576名合格参与者的数据。他们根据是否进展为髓系肿瘤、以及是否携带具有CHRS高危分子特征的克隆造血，给每个人打上“金标准”标签：阳性为携带高危克隆造血且后续发生髓系肿瘤；阴性为不携带高危特征克隆造血；不确定（equivocal）为有较高危分子特征但尚未记录到髓系肿瘤事件。

在训练集中，研究者先给每个克隆造血阳性者计算了一个“分子克隆造血评分”（m-CH score），范围0–7.5，由CHRS中的分子预测因子加总而来：是否携带高危基因（如JAK2、SRSF2、SF3B1、TP53、RUNX1、IDH1/2、FLT3等）、是否仅为单一DNMT3A突变、是否携带两个及以上突变、以及最大VAF是否≥20%。图1展示了UKB训练集中，发生与未发生髓系肿瘤的克隆造血个体其m-CH评分的分布差异。

PRISM的输出不是简单的“有/无”，而是把人群分成三类：需要进一步测序的阳性类、可暂缓测序的阴性类、以及仅靠血常规还不足以决策的不确定类。结果显示，PRISM能把所有真正高危克隆造血病例都归为阳性；同时把40%（2158/5383）的低危克隆造血者和55%（47,894/86,429）的克隆造血阴性者判为阴性，从而大幅缩小需要测序的人群。

在性能验证上，PRISM在三个队列中表现稳健：在UKB内部测试集（92,316人）中，曲线下面积（AUC）为0.89（95% CI 0.85–0.93）；在丹娜-法伯癌症研究所血液恶性肿瘤数据库（HMDR，2233例临床病例）中为0.74（0.61–0.84）；在美国“All of Us”人群数据库（14,674人）中为0.87（0.77–0.96）。更重要的是阴性预测值（NPV）极高：UKB测试集为0.993，HMDR为0.968，All of Us为0.998。也就是说，被PRISM判为“阴性”的人，几乎不可能携带高危克隆造血，测序收益很低。

图2进一步展示了PRISM在UKB测试集、HMDR等队列中，对阳性、不确定、阴性三类进行“一对其余”ROC分析的性能曲线。研究者还将PRISM分类与测序后CHRS风险预测进行比较（图3），说明PRISM能在不做测序的情况下，预先逼近分子分层的结果。

在随访中，PRISM分类还能预测髓系肿瘤的实际发生风险。图4显示，在最终发生髓系肿瘤的克隆造血个体中，PRISM如何分布其类别；而对所有个体而言，PRISM阳性类显著富集了未来髓系肿瘤事件。此外，图5还提示PRISM分类与心血管疾病事件累积发生率也存在关联，说明该模型捕捉到的血常规异常不仅指向血癌风险，也与非恶性结局有关。

方法亮点：从23项指标到精简模型，跨队列验证

PRISM的方法学设计有不少值得称道之处。研究者最初考虑了23项可用血常规参数加上年龄、性别作为候选特征。通过Spearman相关分析，他们剔除了与别的指标高度相关（相关系数≥0.9）的白细胞计数、血细胞比容和高散射网织红细胞计数，以降低多重共线性。由于外部验证队列缺少血小板分布宽度，他们还在UKB中定义“巨大血小板”阈值来替代该特征。

面对阳性类样本极少的不平衡问题，团队在训练折叠中动态采用合成少数类过采样（SMOTE）结合多数类随机欠采样，构造每类1000人、共3000人的平衡训练集来筛选模型架构。他们比较了九种分类器后，选定平衡随机森林（Balanced Random Forest）作为最佳算法；再用随机搜索调参、以10折交叉验证最大化宏平均召回率，并用Boruta算法剔除对决策非必需的性别、平均红细胞血红蛋白浓度、嗜碱性粒细胞计数等特征。最终还去掉了在外部数据中注释不一致的网织红细胞体积等参数。

模型训练使用UKB的369,260人（80%），内部测试使用未参与训练的92,316人（20%）。外部验证则来自两个差异很大的队列：HMDR是2010–2024年丹娜-法伯血液门诊2233例接受临床靶向panel测序的患者，代表临床高危场景；All of Us是2017–2023年美国人群队列，采用全基因组测序（平均深度约40×）判定克隆造血，代表社区人群场景。两个外部队列都有不同程度缺失的血常规参数，研究者用k近邻插补处理缺失值，从而保证模型在真实世界数据中的可用性。

图6总结了PRISM在临床科研场景中的 proposed usage：先以常规CBC和人口学信息运行PRISM，再决定哪些人值得进入下游测序流程，从而把分子检测资源导向真正富集高危克隆造血的人群。

应用意义：首个经验证的“测序前”克隆造血模型

据作者在“研究背景”中的文献回顾，截至2025年12月31日，PubMed中尚无研究专门预测由CHRS等临床风险算法定义的高危克隆造血；虽有模型能预测特定克隆造血基因型，或用电子健康数据区分白血病前期与低危克隆造血，但没有经过验证的模型来指导“谁该接受克隆造血检测”。PRISM因此成为首个经过多队列验证的克隆造血测序前风险模型。

它的价值在于“便宜且可扩展”。血常规是全球医疗体系中最常规、最廉价的检测之一。PRISM只用CBC参数、年龄和性别，就能把人群预分为阳性、阴性和不确定三类：阳性者最可能携带高危克隆造血，应优先测序；阴性者NPV超过0.96，基本可排除高危状态，避免不必要的测序和过度诊断；不确定者则需结合更多信息判断。

对科研而言，PRISM为大型人群队列和直接面向消费者（DTC）的基因检测提供了决策框架：在投入昂贵测序前，先估计分子分型的潜在价值。对临床而言，它有助于把有限的基因组检测基础设施用在刀刃上，减少与年龄相关、临床后果有限的低危克隆造血被过度诊断。

当然，作者也指出，PRISM仍需进一步优化和前瞻性验证，才能成为患者、医生和消费者在面对临床、科研或新兴消费级克隆造血检测时的常规决策工具。但毫无疑问，这项研究把“血常规+机器学习”推到了血液肿瘤早筛的前沿：下一次评估克隆造血风险时，或许不必先做测序，先看一眼血象就够了。

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